問題1：歐洲藥典Water in Bulk與Water in Container有何區(qū)別？

從使用角度分類，制藥用水主要分為散裝水（Water in Bulk）與包裝水（Water in Container）兩大類。散裝水也稱原料水，特指制藥生產(chǎn)工藝過程中使用的水，例如，中國藥典認(rèn)可的散裝水包括純化水和注射用水；歐盟藥典認(rèn)可的散裝水包括純化水、高純水和注射用水；美國藥典認(rèn)可的散裝水包括純化水、血液透析用水和注射用水等。包裝水也稱產(chǎn)品水，特指按制藥工藝生產(chǎn)的包裝成品水，例如，中國藥典收錄了滅菌注射用水；歐盟藥典收錄了包裝純化水和滅菌注射用水等；美國藥典收錄了抑菌注射用水、滅菌吸入用水、滅菌注射用水、滅菌沖洗用水和滅菌純化水等多種產(chǎn)品水（表1）。

例如，美國藥典滅菌純化水是指包裝并滅菌的純化水，主要用于非腸道給藥制劑以外的制劑配料。美國藥典滅菌純化水還可用于分析應(yīng)用領(lǐng)域，當(dāng)純化水系統(tǒng)無法得到驗(yàn)證、純化水用量很少、需要用滅菌純化水或者包裝的原料純化水中微生物限度不符合要求時(shí)，可采用滅菌純化水。

     與歐盟藥典不同，中國藥典并沒有區(qū)分散裝水（Water in Bulk）與包裝水（Water in Container），因此，中國藥典2015版檢測指標(biāo)相對較多。

問題2：歐洲藥典與美國藥典注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為什么不需要檢測重金屬含量？

1. 美國藥典認(rèn)為，飲用水是純化水或注射用水的原水，重金屬項(xiàng)目不需要重復(fù)檢測，飲用水國家標(biāo)準(zhǔn)會管控。

USP39-1231制藥用水章節(jié)認(rèn)為：“重金屬檢查的替代方法沒有必要，因?yàn)棰僭畼?biāo)準(zhǔn)（國家初級飲用水條例）中對各 個(gè)重金屬的規(guī)定，嚴(yán)于USP22 注射用水和純化水重金屬檢查的近似數(shù)限度（約 0.1ppm）； ②現(xiàn)代水系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)材料不會釋放重金屬污染物；③這一項(xiàng)檢查結(jié)果為陰性——沒有見 過重金屬單項(xiàng)不合格的（即重金屬檢查不合格，而其他檢查項(xiàng)合格），因?yàn)楝F(xiàn)行的飲用 水標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)有重金屬檢查項(xiàng)。

中國藥典純化水保留重金屬、亞硝酸鹽、不揮發(fā)物等幾個(gè)重要化學(xué)項(xiàng)目，很大程度是為了來共同保證電導(dǎo)率達(dá)到5．1us／cm@25℃時(shí)的純化水還能滿足使用要求。目前，歐盟藥典已經(jīng)確認(rèn)純化水標(biāo)準(zhǔn)參考美國藥典純化水標(biāo)準(zhǔn)是1.3us／cm@25℃.

2. 美國藥典委員會認(rèn)為關(guān)于重金屬一項(xiàng)原有測定方法的靈敏度僅為mg/L級，而美國飲用水標(biāo)準(zhǔn)中一些金屬離子的限度為μg/L級，遠(yuǎn)比USP規(guī)定嚴(yán)格。

中國藥典的重金屬檢查法是指在實(shí)驗(yàn)條件下能夠與硫代乙酞胺反應(yīng)生成沉淀的金屬雜質(zhì)。如Ag, Pb, Hg,Cu, Cd, Bi, Zn, Co, Ni等，其中鉛Pb最常遇到，且易積蓄中毒，因此，檢查時(shí)以Pb為代表。對比中國飲用水和美國飲用水的標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)中國飲用水標(biāo)準(zhǔn)中對各個(gè)重金屬的規(guī)定，也都基本上嚴(yán)于中國藥典注射用水和純化水重金屬檢查的近似數(shù)限度（約 0.1ppm）。

3．歐洲藥典5.0版注射水有重金屬檢查項(xiàng)目，但是5.0以后刪除了重金屬項(xiàng)目。EP純化水一直有重金屬檢查項(xiàng)目，但是規(guī)定“如果散裝純化水符合散裝注射用水（0169）的電導(dǎo)率的規(guī)定，則不需要進(jìn)行重金屬檢測。這也說明歐洲藥典認(rèn)可如果制藥用水的電導(dǎo)率符合1.3us/cm要求，那么重金屬項(xiàng)目不會不合格，可以不用檢測。

4.國外《制藥技術(shù)》2005年1月文章《USP電導(dǎo)率和EP重金屬項(xiàng)目的對比》結(jié)果表明：USP電導(dǎo)率可以確定水樣中是否含有重金屬，且USP的電導(dǎo)率檢測靈敏度高于EP的重金屬檢測方法，電導(dǎo)率測試可以替代重金屬項(xiàng)目。數(shù)據(jù)結(jié)果見下圖

0.01ppm的標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液的電導(dǎo)率為1.63us/cm；0.1ppm的標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液的電導(dǎo)率為6.82us/cm，無法通過USP的電導(dǎo)率檢測要求，但是卻能通過EP的重金屬檢測，說明USP的電導(dǎo)率檢測靈敏度高于EP的重金屬檢測方法。

這里有個(gè)問題：重金屬在水中是否完全以離子形式存在？實(shí)驗(yàn)表明，在低濃度下，重金屬在水中是完全解離的。

（1）因?yàn)槟壳爸袊幍涞默F(xiàn)有方法是硫代乙酰胺在弱酸性條件下水解，產(chǎn)生硫化氫，與重金屬離子生成黃色到棕黑色的硫化物混懸液，與一定量標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液經(jīng)同法處理后所呈顏色比較。若不是完全解離，則會有部分重金屬無法被檢出。

（2）可以從溶解度進(jìn)行解釋。查閱得知，PbSO4的溶解度為0.0041g/100g水(20℃)，換算一下就是41ppm，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于藥典規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)0.1ppm。同理，Pb(NO3)2在水中溶解度為56.5g/100g水。

5.回顧某公司近2年年終回顧數(shù)據(jù)和5年驗(yàn)證數(shù)據(jù)，顯示電導(dǎo)合格，重金屬項(xiàng)目沒有不合格過。且某公司自己的研究實(shí)驗(yàn)也表明如果制藥用水的電導(dǎo)符合1.3us的標(biāo)準(zhǔn)，那么重金屬項(xiàng)目不會不合格。

實(shí)驗(yàn)過程見下方：

（1）將1000ppm的標(biāo)準(zhǔn)氨溶液稀釋成100ppm、10ppm、1ppm、0.2ppm、0.02ppm、0.002ppm的梯度，并測電導(dǎo)率。

（2）將100ppm的標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液稀釋成10ppm、1ppm、0.1ppm、0.01ppm、0.001ppm的梯度，并測電導(dǎo)率。

得到的數(shù)據(jù)如下：

可以看到：

（1）當(dāng)氨濃度為0.2ppm時(shí)，電導(dǎo)率為3.12us/cm；所以如果電導(dǎo)率不超過1.3 us/cm時(shí)，溶液中氨的濃度肯定不會超過0.2ppm。

（2）當(dāng)鉛濃度為0.1ppm時(shí)，電導(dǎo)率為28.4us/cm；所以如果電導(dǎo)率不超過1.3 us/cm時(shí)，溶液中鉛的濃度肯定不會超過0.1ppm。

6.《中國藥典分析檢測技術(shù)指南》2017年07月第1版首次提到電導(dǎo)率可以替代氨和重金屬項(xiàng)目。這里的替代，應(yīng)該意思可以直接用電導(dǎo)率項(xiàng)目來替代氨和重金屬項(xiàng)目。把氨和重金屬刪掉?？梢杂秒妼?dǎo)率來定義水的化學(xué)純度，因?yàn)殡妼?dǎo)率代表的是水中總離子數(shù)，而氨和重金屬在水中又是以離子形式存在。

結(jié)論：目前，不僅有法規(guī)支持、文獻(xiàn)資料支持、研究實(shí)驗(yàn)都表明，將水的電導(dǎo)率控制在≤1.3μS/cm (25℃)時(shí)，可以不測試重金屬，因?yàn)榇藭r(shí)重金屬的濃度都肯定不會超過藥典規(guī)定的限度。故中國藥典的注射用水在有電導(dǎo)率檢測的情況下，建議可以不用做重金屬項(xiàng)目。

問題3：美國藥典USP24關(guān)于制藥用水指標(biāo)到底發(fā)生了什么質(zhì)的變化？

1996年11月15日，美國藥典鼓勵(lì)在線監(jiān)測技術(shù)的應(yīng)用，正式采用電導(dǎo)率儀測試法取代原有的微量離子濃度分析法，同時(shí)增加微生物含量檢測要求，形成以電導(dǎo)率、TOC、微生物限度與內(nèi)毒素含量為主的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。表1為美國藥典關(guān)于制藥用水檢測指標(biāo)的變化過程。

問題4：高溫注射用水循環(huán)是GMP強(qiáng)制規(guī)定的嗎？

WHO GMP：儲存與分配系統(tǒng)需要設(shè)計(jì)良好的消毒或殺菌方式，以便有效控制生物荷載。水溫最好控制在70～80攝氏度為宜，同時(shí)，15～20攝氏度也是認(rèn)可的。

EU GMP：水處理設(shè)施及其分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝和維護(hù)應(yīng)能確保供水達(dá)到適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；水系統(tǒng)的運(yùn)行不應(yīng)超越其設(shè)計(jì)能力；注射用水的生產(chǎn)、儲存和分配方式應(yīng)能防止微生物生長，例如，在70℃以上保溫循環(huán)。

SFDA GMP：純化水、注射用水的制備、儲存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。

所有國家或地區(qū)的GMP法規(guī)都是強(qiáng)調(diào)“注射用水的生產(chǎn)、儲存和分配方式應(yīng)能防止微生物生長”，推薦采用70度以上保溫循環(huán)模式，但并非強(qiáng)制。例如，在美國，大約有20%左右的生物制品企業(yè)采用常溫或低溫設(shè)計(jì)的注射用水系統(tǒng)進(jìn)行藥品生產(chǎn)。

問題5：制藥用水水質(zhì)質(zhì)量控制中最核心的兩個(gè)預(yù)防是什么？

 以“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”理念為基礎(chǔ)的，預(yù)防顆粒物污染，預(yù)防微生物污染。