問題6：飲用水與自來水，是一回事嗎？

自來水與飲用水是兩個不一樣的術(shù)語與概念。

自來水：是指通過自來水處理廠凈化、消毒后生產(chǎn)出來的符合相應標準的供人們生活、生產(chǎn)使用的水。生活用水主要通過水廠的取水泵站汲取江河湖泊及地下水，地表水，由自來水廠按照《國家生活飲用水相關衛(wèi)生標準》，經(jīng)過沉淀、消毒、過濾等工藝流程的處理，最后通過配水泵站輸送到各個用戶。自來水在中國大陸一般不被用來直接飲用，但在世界某些地區(qū)由于采用了較高的質(zhì)量管理標準而直接飲用。

飲用水：是指供人生活的飲水和生活用水。飲用水包括干凈的天然泉水、井水、河水和湖水，也包括經(jīng)過處理的礦泉水、純凈水等。加工過的飲用水有瓶裝水、桶裝水、管道直飲水等形式。2007年7月1日，衛(wèi)生部和國家標準化管理委員會聯(lián)合發(fā)布新的《生活飲用水衛(wèi)生標準》（GB 5749-2006），該標準具有三個特點：加強了對水質(zhì)有機物、微生物和水質(zhì)消毒等方面的要求，該標準中的飲用水水質(zhì)指標由原標準（GB 5749-85）的35項增至106項；統(tǒng)一了城鎮(zhèn)和農(nóng)村飲用水衛(wèi)生標準；參考了世界衛(wèi)生組織的《飲用水水質(zhì)準則》，實現(xiàn)飲用水標準與國際接軌。由于中國地域廣闊，各地具體情況不同，新標準中的水質(zhì)全部指標最遲于2010年7月1日實施。中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010版）第99條規(guī)定：藥品生產(chǎn)用水應適合其用途，應至少采用飲用水作為制藥用水原料水。

自來水與飲用水是兩個概念。制藥行業(yè)中，最低級別的制藥用水為飲用水，基于國情考慮，大多數(shù)企業(yè)只能采用自來水為制藥用水的原水。如果自來水水質(zhì)不符合飲用水標準，制藥企業(yè)需將自來水引入制水間進行凈化處理，遵照中國GMP規(guī)定，自來水不允許直接用于制藥生產(chǎn)環(huán)節(jié)（包括洗手、潔具清洗）。原則上來講，飲用水工程為國家工程，自來水企業(yè)有責任輸送符合國家標準的飲用水到各個制藥企業(yè)的制水間，飲用水水質(zhì)判斷標準不能僅限于自來水企業(yè)的設備出口，應該延伸到各個用水點用戶處。

這個責任誤區(qū)主要是市政管網(wǎng)無法時刻輸送給企業(yè)符合GB的飲用水，導致企業(yè)需要自行進行凈化處理，在自行凈化自來水的過程中，產(chǎn)生了一系列將預處理列入純化水機的“中國特色”的誤區(qū)。

問題7：以飲用水為水源，經(jīng)過蒸餾法制備的注射用水內(nèi)毒素水平在什么級別？

注射用水的內(nèi)毒素藥典標準為不高于0.25EU/ml，飲用水中的內(nèi)毒素含量水平大概在10-100EU/ml水平，飲用水經(jīng)純化水機凈化后，其內(nèi)毒素水平大概會在1-10EU/ml水平,相當于傳統(tǒng)預處理+RO/EDI的純化水機的內(nèi)毒素去除能力為1-2log水平。蒸餾法分為三種：單效蒸餾、多效蒸餾與熱壓蒸餾，目前，單效蒸餾水機因不節(jié)能等原因，已被淘汰。工業(yè)化生產(chǎn)的制藥企業(yè)普遍采用的是多效蒸餾水機與熱壓蒸餾水機。揚州亞飛主要生產(chǎn)的是多效蒸餾水機，采用降膜式外加三級分離技術(shù)，是目前國內(nèi)制藥行業(yè)的首選。

通常情況下，熱壓蒸餾水機的內(nèi)毒素去除能力大概在2-3log水平，也就是說，采用飲用水直接制備注射用水時具有一定的風險性，但采用純化水經(jīng)熱壓蒸餾水機制備注射用水時，內(nèi)毒素含量低于0.1EU/ml，中國藥典規(guī)定：注射用水需采用純化水經(jīng)蒸餾制備而得，因此，企業(yè)采用熱壓式蒸餾水機在中國制藥企業(yè)使用是完全安全的。

多效蒸餾水機因設計不同，內(nèi)毒素去除能力不盡相同，例如，采用升膜法設計的多效蒸餾水機，內(nèi)毒素去除能力大概在2-3log水平；采用降膜法+外螺旋分離設計的多效蒸餾水機，內(nèi)毒素去除能力最高可以達到3-4log水平。美國藥典允許注射用水采用飲用水經(jīng)蒸餾制備而得，主要是基于部分多效蒸餾水機具有3-4log的內(nèi)毒素去除能力，飲用水為原水時，也能得到內(nèi)毒素含量低于0.01EU/ml的注射用水。

揚州亞飛主要生產(chǎn)的是多效蒸餾水機，采用降膜式外加三級分離技術(shù)，是目前國內(nèi)制藥行業(yè)的首選。

問題8：純蒸汽與工藝蒸汽的區(qū)別是什么？

蒸汽在制藥企業(yè)中是一種重要的公共工程，主要為制藥用水的制備、工藝設備的溫度控制提供熱源，用于無菌工藝設備、器具、最終滅菌產(chǎn)品的滅菌等。蒸汽可大致分為工業(yè)蒸汽（Plant Steam或Black Steam）、工藝蒸汽（Process Steam）和純蒸汽（Pure Steam或Clean Steam）。

工業(yè)蒸汽主要用于非直接接觸產(chǎn)品的加熱，為非直接影響系統(tǒng)，又可細分為普通工業(yè)蒸汽和無化學添加蒸汽。普通工業(yè)蒸汽是指由市政用水軟化后制備的蒸汽，屬于非直接影響系統(tǒng)，用于非直接接觸產(chǎn)品工藝的加熱，一般只要考慮系統(tǒng)如何防止腐蝕；無化學添加蒸汽是指由純化過的市政用水添加絮凝劑后制備的蒸汽，屬于非直接影響系統(tǒng)，主要用于空氣加濕，非直接接觸產(chǎn)品的加熱，非直接接觸產(chǎn)品工藝設備的滅菌，廢料廢液的滅活等。無化學添加蒸汽中不應該含有氨、肼等揮發(fā)性化合物。

工藝蒸汽屬于直接影響系統(tǒng)，主要用于最終滅菌產(chǎn)品的加熱和滅菌，冷凝液最少應該滿足城市飲用水的標準。

純蒸汽屬于直接影響系統(tǒng)，經(jīng)蒸餾方法制備而成，冷凝液需滿足注射用水的要求。純蒸汽用于濕熱滅菌工藝時，還需在不凝性氣體、過熱度和干燥度方面達到EN285和HTM2010等標準的要求。純蒸汽是由原水制備，所使用的原水是經(jīng)過處理并至少滿足飲用水要求，不少企業(yè)會采用純化水或注射用水制備純蒸汽，純蒸汽不含揮發(fā)性添加劑，因此不會受到胺類或肼類雜質(zhì)的污染，這對于預防注射劑產(chǎn)品的污染是極其重要的。

在蒸汽系統(tǒng)設計過程中采用哪種質(zhì)量標準的蒸汽，可參考ISPE推薦的決策樹，如下圖所示。

問題9：采用飲用水為源水，通過傳統(tǒng)預處理+RO/EDI的純化水機工藝，純化水內(nèi)毒素水平在什么級別？

注射用水的內(nèi)毒素藥典標準為不高于0.25EU/ml，飲用水中的內(nèi)毒素含量水平大概在10-100EU/ml水平，飲用水經(jīng)純化水機凈化后，其內(nèi)毒素水平大概會在0.1-1EU/ml水平,相當于傳統(tǒng)預處理+RO/EDI的純化水機的內(nèi)毒素去除能力為2-3log水平。實際上，國外有些企業(yè)，直接用飲用水+預處理+RO/EDI實現(xiàn)注射用水的制備。

問題10：腸道吸收與非腸道吸收對于制藥用水的本質(zhì)區(qū)別是什么？

腸道吸收藥物因為通過了腸道的“過濾”作用，對制藥用水中的內(nèi)毒素指標沒有要求；非腸道吸收藥物，例如注射劑，因為沒有經(jīng)過腸道“過濾”，對制藥用水中的內(nèi)毒素指標往往具有很高的要求，否則容易引起熱原反應。這也是純化水與注射用水水質(zhì)指標中一個非常明顯的差異。需要注意的是：腸道吸收時，不允許有大腸桿菌的污染，這也是飲用水指標中明確“大腸桿菌不可見”的主要原因。

問題11：在線微生物限度檢測儀器對傳統(tǒng)平板計數(shù)法帶來了哪些革命性的沖擊？

與TOC檢測法顛覆易氧化物檢測法類似，“激光誘導熒光光譜（LIF）測量技術(shù)”顛覆了“平板計數(shù)法”，它科學地解決了“大多數(shù)微生物是無法培養(yǎng)成菌落數(shù)的”這一客觀存在的現(xiàn)實問題，因此，在線微生物檢測技術(shù)將很可能帶來世界范圍內(nèi)微生物限度檢測標準的重新制定。 

建立以“激光誘導熒光光譜（LIF）測量技術(shù)”為背景的微生物限度標準及PQ執(zhí)行措施，是一個全新的課題。它將不僅是對中國制藥行業(yè)的挑戰(zhàn)，也是對包括美國在內(nèi)的全世界范圍內(nèi)制藥用水微生物檢測技術(shù)與標準的挑戰(zhàn)。

與在線TOC檢測技術(shù)類似，激光誘導熒光光譜（LIF）測量的實時微生物檢測技術(shù)將在接下來的10年會直接推動具有微生物檢測需求的的行業(yè)，例如半導體或電子行業(yè)，但制藥行業(yè)因為對微生物的檢測實時性需求并不是最緊迫需求，制藥用水藥典指標檢測方法的更新相對較慢，但相信未來還是會帶來很大的變革的，比較PAT技術(shù)是主導發(fā)展方向。