死角檢查是系統(tǒng)進行安裝確認(rèn)（IQ）時的一項重要內(nèi)容。在潔凈流體工藝系統(tǒng)（制藥用水系統(tǒng)與配液/CIP/SIP系統(tǒng)）中死角過大所帶來的風(fēng)險主要如下：（1）為微生物繁殖提供了“溫床”并導(dǎo)致“生物膜”的形成，引起微生物指標(biāo)、TOC指標(biāo)或內(nèi)毒素指標(biāo)超標(biāo)，導(dǎo)致水質(zhì)指標(biāo)不符合藥典要求；（2）系統(tǒng)消毒或滅菌不徹底導(dǎo)致的二次微生物污染；（3）系統(tǒng)清洗不徹底導(dǎo)致的二次顆粒物污染或產(chǎn)品交叉污染。在潔凈流體工藝系統(tǒng)中，任何死角的存在均可能導(dǎo)致整個系統(tǒng)的污染。因此，中國2010版GMP要求“管道的設(shè)計和安裝應(yīng)避免死角、盲管”。

《美國機械工程師協(xié)會生物加工設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)》2014版（《ASME BPE 2014》）對于死角有準(zhǔn)確的定義，“死角”是指當(dāng)管路或容器使用時，能導(dǎo)致產(chǎn)品污染的區(qū)域（dead leg: an area of entrapment in a vessel or piping run that could lead to contamination of the product.），從該定義可以清晰的了解到，是否發(fā)生微生物污染才是檢驗死角與否的正確標(biāo)準(zhǔn)。

1976年，美國FDA在CFR212法規(guī)上第一次采用量化方法進行死角的質(zhì)量管理，工程上俗稱“6D”規(guī)則，其含義為“當(dāng)L/d<6時，證明此處無死角”，其中L指“流動側(cè)主管網(wǎng)中心到支路盲板（或用點閥門中心）的距離”，d為支路的直徑。隨后的研究表明，“3D”規(guī)則更符合潔凈流體工藝系統(tǒng)的微生物控制要求，其中L的含義變更為“流動側(cè)主管網(wǎng)管壁到支路盲板（或用點閥門中心）的距離”（圖1）。

更加準(zhǔn)確的死角量化定義來自于ASME BPE（圖2），該定義表明，L是指“流動側(cè)主管網(wǎng)內(nèi)壁到支路盲板（或用點閥門中心）的距離”，D是指“非流動側(cè)支路管道的內(nèi)徑”。

從消毒驗證和清洗驗證的角度能有效說明“3D”規(guī)則的合理性。死角的消毒驗證表明，小于3D死角的支路（圖中為L/D等于0，0，1.5）處很快能達到預(yù)定的消毒溫度，支路垂直向下或向上的大于3D死角（圖中為L/D等于4.0，5.6，9.4）在流速為0.4m/s和1.2m/s時，支路處始終無法達到預(yù)定的消毒溫度，提高流速到2.0m/s，除垂直向下的4D支路能達到消毒溫度外，其他支路處始終無法達到預(yù)定的消毒溫度。上述實驗說明：死角是影響支路清洗的關(guān)鍵因素，而流速是影響支路清洗的次關(guān)鍵因素（圖3，圖4）。

死角的清洗驗證表明，L/D等于2.8的用點支路在系統(tǒng)流速加快到一定數(shù)值時，清洗驗證符合要求，L/D等于6的用點支路在系統(tǒng)流速一直增加的情況下，清洗驗證始終不符合要求，同時，2.8D支路較6D支路能更快的達到清洗要求，上述模型進一步表明，死角是影響支路清洗的關(guān)鍵因素，而流速是影響支路清洗的次關(guān)鍵因素（圖5）。

雖然大多數(shù)GMP法規(guī)并未對死角標(biāo)準(zhǔn)做一個最大值的硬性規(guī)定，但基于上述研究結(jié)論，死角的“3D”規(guī)則還是得到了制藥行業(yè)的普遍認(rèn)同和推廣，例如，中國GMP、歐盟GMP、WHO GMP和美國FDA cGMP的大多數(shù)企業(yè)均以“3D”規(guī)則（L<3D）作為安裝確認(rèn)的死角檢查標(biāo)準(zhǔn)。因生物發(fā)酵等制藥工藝的交叉污染風(fēng)險更大，ASME BPE標(biāo)準(zhǔn)要求生物制藥企業(yè)以更加嚴(yán)格的“2D”規(guī)則（L<2D）作為死角的安裝確認(rèn)檢查標(biāo)準(zhǔn)。

《ASME BPE 2014》推薦兩種制藥用水用點閥門的安裝方式：（1）U型彎與兩通路閥門連接；（2）安裝T型零死角閥門，上述方法均可滿足3D死角要求（圖6）。

雖然U型彎與兩通路閥門的安裝方式較T型零死角閥門的安裝方式節(jié)省項目投資，但其微生物污染的風(fēng)險會相應(yīng)增加，因此，ISPE推薦：如果用一個有著較大口徑的兩通路隔膜閥替代T型零死角閥門，則需要考慮用增加最低速度的方式來彌補其微生物污染的風(fēng)險。

自動氬弧焊接是最安全的不銹鋼組件連接方式，采用U型彎與兩通路隔膜閥自動焊接并不會影響隔膜閥膜片的更換和維修。通過對制藥行業(yè)隔膜閥標(biāo)準(zhǔn)尺寸的比對發(fā)現(xiàn)：采用DN25規(guī)格的兩通路隔膜閥與U型彎自動氬弧焊接組合時，可有效滿足用水點的3D死角要求；采用DN25閥門與U型彎卡箍連接會造成用點死角超過3D；理論上講，采用DN20或DN15閥門與U型彎手工焊接也能達到3D標(biāo)準(zhǔn)，但其手工焊接的焊口質(zhì)量非常不穩(wěn)定，內(nèi)窺鏡影像質(zhì)量往往不是很理想，從工程實踐角度并不可取。

NA 卡接與Kest卡接能實現(xiàn)罐體附件安裝無死角（圖7），很好地解決了連接處可能存在的微生物滋生風(fēng)險。

死角的“3D”規(guī)則主要適用于液態(tài)的潔凈流體工藝系統(tǒng)，包括純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、配料系統(tǒng)和在線清洗系統(tǒng)。對于新建系統(tǒng)，盡量做到全系統(tǒng)滿足“3D”規(guī)則對控制整個系統(tǒng)的微生物污染風(fēng)險將非常有益，建議在安裝確認(rèn)時嚴(yán)格執(zhí)行。對于氣體系統(tǒng)，如純蒸汽系統(tǒng)、潔凈氮氣和潔凈壓縮空氣系統(tǒng)等，“3D”規(guī)則并非必需，GEP建議上述氣體系統(tǒng)的死角應(yīng)盡可能短。

“死角”是指當(dāng)管路或容器使用時能導(dǎo)致產(chǎn)品污染的區(qū)域。與提高流速或提高管道拋光度等級相比，實現(xiàn)死角的“3D”規(guī)則對制藥企業(yè)項目投資的影響相對較小，但其對流體工藝系統(tǒng)質(zhì)量保證的作用卻非常顯著，企業(yè)可將死角控制作為制藥用水系統(tǒng)已安裝確認(rèn)時一個重要的檢查項目對待。同時，當(dāng)系統(tǒng)死角控制的不夠理想時（如超過3D），可采用適當(dāng)增加管網(wǎng)流速或消毒頻次加以彌補。