簡介

調(diào)試和確認是一個驗證過程，是將系統(tǒng)投入使用并證明其在設(shè)定規(guī)程的不同條件下運轉(zhuǎn)時始終能生產(chǎn)合格水質(zhì)的過程。雖然在一個項目進步表中可以將調(diào)試和確認分離開，但本質(zhì)上它們是一個連續(xù)過程。

本指南中不討論調(diào)試和確認期間的特定活動和過程。這些在一個單獨關(guān)于調(diào)試和確認的ISPE基線?指南中會有所考慮，并且制藥用水系統(tǒng)也在各處被用作例子。關(guān)鍵概念總結(jié)如下：

a) 鑒于活動它們涉及的相互依賴性，操作、工程、調(diào)試和驗證人員之間的溝通、計劃和協(xié)調(diào)將能及時且低本高效地完成。

b) 嵌入的每個系統(tǒng)組件都應(yīng)當符合計劃和規(guī)定，并且應(yīng)當由具有資質(zhì)的人員檢查測試并用文件記實。這些活動以及編制的支持文件都應(yīng)當按照良好工程規(guī)范（GEP）進行規(guī)定。

c)GEP為所有系統(tǒng)和設(shè)備推薦了最低級別的文件，包括設(shè)計、裝配、供應(yīng)商測試、建造、現(xiàn)場檢查及調(diào)試。如果這些文件都經(jīng)適當?shù)挠媱潯⒔M織及認可，那么它們就可以整合成確認支持文件，從面避免了重復(fù)，節(jié)省了時間和金錢。

d) 在設(shè)計階段初期就應(yīng)當明確規(guī)定出設(shè)計標準和文件要求，從而確保目的明確，計劃適當且調(diào)試和驗證推進及時。每種系統(tǒng)規(guī)格中，都應(yīng)當要求工程公司、供應(yīng)商以及承包商提供必需的文件，從而避免因為取得或起草這些文件產(chǎn)生的不必要的花費和延誤。

e) 建造期間，及時檢查文件并定期“導(dǎo)覽”能夠確保達到安裝確認的要求。

f) 調(diào)試是將系統(tǒng)從完成狀態(tài)帶入運行狀態(tài)。是一個包括機械完工、啟動并循環(huán)的項目階段。調(diào)試具體表現(xiàn)為建造后驗證活動完成前之間的測試和文件記錄系統(tǒng)的系統(tǒng)化方法。

g) 調(diào)試文件的編制和執(zhí)行不應(yīng)當只是為了順應(yīng)法規(guī)。但是，調(diào)試檢測及文件將滿足大多數(shù)安裝和運行確認要求。

系統(tǒng)確認文件

良好工程規(guī)范規(guī)定起草文件來證明設(shè)計以及水系統(tǒng)的運行符合設(shè)計要求。此文件包括工程技術(shù)、安裝、檢查以測試。此類文件是所有系統(tǒng)調(diào)試活動共有的，特別總結(jié)如下：

?說明設(shè)計意圖的系統(tǒng)描述

?   系統(tǒng)概略圖（P&ID）

?   編寫的系統(tǒng)規(guī)定

?   詳細的設(shè)計圖紙

?   供應(yīng)商手冊和圖紙

?   現(xiàn)場檢查和測試報告

?  系統(tǒng)確認測試結(jié)果

由于它們對制藥產(chǎn)品的重大影響，水系統(tǒng)需要對這些文件的特定部分做額外強調(diào)。水和蒸汽系統(tǒng)的特殊設(shè)計要求包括在本指南的主體之內(nèi)。當編輯文件和水系統(tǒng)有關(guān)時，應(yīng)當特別注意以下幾點：

a) 可以用一個系統(tǒng)等大的圖（或多圖）來增強圖式文件，該圖上標明了焊接的擱置和編號、相對高度、管線傾斜度以及排水點。

b)  系統(tǒng)規(guī)定中應(yīng)當指明性能標準，以及設(shè)計參數(shù)。

C)現(xiàn)場檢查和測試報告應(yīng)當包括清潔和鈍化的規(guī)程及報告，焊接參數(shù)文件和檢查報告、傾斜驗證，以及“盲管”缺乏的驗證。

d) 系統(tǒng)確認測試可能是一個指明確認測試要求的預(yù)批準方案，也可能不是。另一方面，報告測試結(jié)果時應(yīng)直接和從系統(tǒng)設(shè)計及運行規(guī)定中得出的驗收標準做直接比較。

系統(tǒng)確認測試還應(yīng)當包括所有自動功能、特定溫度控制、分配系統(tǒng)速度、以及內(nèi)部水質(zhì)確定的驗證。

關(guān)于水系統(tǒng)確認的其它細節(jié)可見相關(guān)的“ISPE 關(guān)于調(diào)試和確認的基線?指南”。

系統(tǒng)確認取樣程序

水系統(tǒng)的確認必須唯一的，因為必須經(jīng)過一個長期的性能證明，并且水系統(tǒng)驗證應(yīng)服從使用率和初始給水水質(zhì)的變化。因此，制藥水系統(tǒng)驗證的取樣程序是唯一的和專門的。

要求進行廣泛的取樣以建立并確定整個系統(tǒng)都可在特定的操作范圍下操作，并制定和評價系統(tǒng)操作和維護規(guī)程，此外還驗證生產(chǎn)出的水以及連續(xù)的送到用點的水滿足質(zhì)量規(guī)格和驗收標準。該程序部分有時被稱為性能確認。

由于水超過了制藥品質(zhì)的關(guān)鍵影響，取樣程序和結(jié)果評估通常應(yīng)服從帶有明確定義的驗收標準的預(yù)批準的計劃或方案。此外還應(yīng)包括處理特定參數(shù)和分析結(jié)果的偏差的規(guī)程。

如下表所示，取樣程序由三個連續(xù)的階段構(gòu)成，每個階段都有特定的目的和取樣計劃。如運行確認中的整體系統(tǒng)測試所示范的那樣，取樣程序的初始階段在水系統(tǒng)已經(jīng)顯示完全運行后開始。

只要分析結(jié)果是合格的，各個階段生成的水都可用于生產(chǎn)。應(yīng)考慮到水質(zhì)的預(yù)期應(yīng)用和影響，以確定使用前需要多少數(shù)據(jù)：

表10-1 取樣程序

10.3.1 階段1

該階段的目的是建立適當?shù)牟僮鞣秶橹贫ㄇ鍧嵑拖疽?guī)程和頻率提供數(shù)據(jù)。應(yīng)在處理過程中的每個步驟之后以及每個用點處進行取樣。此外，應(yīng)檢測進入水系統(tǒng)的給水，并驗證其是否滿足相關(guān)“飲用水”規(guī)程。關(guān)于高純水系統(tǒng)的檢查的FDA指南建議每日取樣并持續(xù)2-4周，但也承認可接受其他的取樣計劃。

在設(shè)計取樣方案中，應(yīng)考慮到系統(tǒng)的構(gòu)型、維護循環(huán)、水是如何取來使用的，以及每個可能的取樣點預(yù)期的或潛在的化學(xué)和微生物性質(zhì)的變化。在處理中，各個加工步驟的化學(xué)檢測是特定的，并且各個組件之間的微生物檢測對于確定微生物載量和組件處理負載的能力是非常重要的。

該階段結(jié)束時，應(yīng)制定系統(tǒng)操作和維護的SOP，并應(yīng)經(jīng)批準可繼續(xù)暫時用于下一階段。應(yīng)檢查關(guān)鍵參數(shù)（電導(dǎo)率和TOC數(shù)據(jù)、消毒數(shù)據(jù)等）的系統(tǒng)日志、文件以及對危機警報的回應(yīng)或行為水平，以查證適當?shù)囊?guī)程是否在位。此外，在此時還應(yīng)建立檢查經(jīng)確認的檢測失敗遵循的程序。該程序的目的是評價失敗是某位點上的（如：某個特定的獨立的端口）還是整個系統(tǒng)的，并確定怎樣處理不同類型的失敗。

10.3.2 階段2

第二階段的目的是證明系統(tǒng)可在預(yù)設(shè)的操作范圍內(nèi)可連續(xù)的操作，并且當依照SOP操作時能傳送處滿足質(zhì)量要求的水。FDA指南建議取樣計劃和持續(xù)時間和第一階段一樣。在階段1和階段2，應(yīng)對各個用點重復(fù)取樣。取樣方式應(yīng)和用水時去水方式一樣。例如，如果是直接并立即使用的水，取樣時應(yīng)不涉及一個漫長的預(yù)清潔過程。如果用水是由一個連著的膠皮管出來的，那么樣品也應(yīng)經(jīng)膠皮管取出。

建議每個取樣點至少每星期取樣一次。這樣，就可以發(fā)現(xiàn)污染的位置。（注意：對不常用的用點過于頻繁的取樣，會因人為的放水掩蓋了其初始的微生物生長。）在階段2應(yīng)收集充分的數(shù)據(jù)以建立微生物警報界限和行動界限（見10.4部分）。

10.3.3 階段3

第三階段目的是證明，在延長操作期（通常是一年），盡管存在可能因季節(jié)變化而引起的給水變化，系統(tǒng)仍能生產(chǎn)并輸送出滿足質(zhì)量要求的水。取樣位點、頻率和檢測規(guī)格是以已建立的規(guī)程為基礎(chǔ)的。對于注射用水系統(tǒng)，FDA指南建議至少每天要從一個用點取樣，在一周之內(nèi)將所有的用點都取到。在該階段的結(jié)束時（如，檢測一年以后），就認為驗證已經(jīng)完成了。多數(shù)情況下，進行的監(jiān)控將建立一份水質(zhì)的持續(xù)記錄。

10.4 驗收標準

對水的驗收標準取決于它的使用。對于純化水和注射用水來說，美國藥典（USP）中明確的描述了化學(xué)驗收標準。一般認為在特定設(shè)計參數(shù)內(nèi)操作的一個設(shè)計良好的水系統(tǒng)是可以一直滿足這些標準的。因此，必須調(diào)查在階段1和階段2中出現(xiàn)的化學(xué)分析失敗以及經(jīng)校正的失敗的原因，以及（清晰表明的取樣錯誤和實驗室錯誤除外）必須延長取樣階段以重新建立性能的一致性。

USP沒有規(guī)定微生物質(zhì)量，但用戶可根據(jù)水的應(yīng)用來建立。USP在其總論章節(jié)介紹了對于不同的水的行動限度。注射用水的限度是10 CFU/100ml，純化水的限度是100 CFU/ml。這可作為系統(tǒng)確認的初始驗收標準，但也允許一些靈活性，視系統(tǒng)設(shè)計和應(yīng)用而定。這種情況是允許的：出現(xiàn)單個偏差后，又進行了一次合格的取樣，那么這就不構(gòu)成一次失敗。此外，由于注射用水的生產(chǎn)和分配系統(tǒng)固有的抑菌性，就可以認為大多數(shù)樣品是符合初始驗收標準的。因此，對于WFI，需謹慎建立樣品的平均驗收標準，該標準是在單個樣品的限度之下。對失敗的調(diào)查處理應(yīng)和化學(xué)分析失敗相似。

在階段1和階段中，應(yīng)建立正常的系統(tǒng)微生物限度。在階段3或更長遠的時間，驗收標準可能就被修改為使用的警報限度和行動限度。這些也在考慮之內(nèi)，相對于正常的重復(fù)偏差以及微生物計數(shù)上增加的步驟。

10.5 確認報告

應(yīng)編輯確認數(shù)據(jù)并將結(jié)論寫入一份總結(jié)報告中。負責(zé)水系統(tǒng)操作和質(zhì)量保證的人員應(yīng)檢查并批準該報告。在確認取樣程序過程中應(yīng)撰寫并批準一份臨時報告，因為這是在生產(chǎn)活動中的用水所需要的。在階段2的結(jié)尾應(yīng)準備出一份總結(jié)報告，在整個階段3的過程中應(yīng)定期對其更新，并在階段3的結(jié)尾發(fā)行一份主要更新資料。

10.6 變更控制和再確認

必須在變更對整個系統(tǒng)的潛在影響方面對系統(tǒng)變更進行評估。在該評估的基礎(chǔ)上，確定所需的行動。這可能包含多方面的再確認、集中的增加取樣的頻率，或日常的監(jiān)控程序的包含物。